Büngner? Nie gehört…
Tatsächlich hat dieser Chirurg in seiner Habilitation „Über die Degenerations- und Regenerationsvorgänge am Nerven nach Verletzungen“ 1890 grundlegende Erkenntnisse über Heilungsvorgänge an Nerven gewonnen, die auch heute noch aktuell sind und Gegenstand der Forschung bis heute sind, an die sich Forscher wie Schwab aus der Schweiz reiben können.
Es ist schon traurig: 130 Jahre nach Büngner (und Hankens) Entdeckungen, sind wir immer noch nicht imstande, Nerven wieder zusammenwachsen zu lassen…
Wer war nun Otto von Büngner?
Man könnte weinen vor Verzweiflung: Die deutsche Wiki liefert gar nichts. Die englische auch nicht, das Beste stammt (ausnahmsweise!) von who named it…:
Hat nun die müde Welt sich in den Frost begraben,
Der Berge Täler Eis, die Spitzen Schnee bedeckt,
Ruht das erschöpfte Feld nun aus für neue Gaben,
Weil ein kristallner Damm der Flüsse Lauf versteckt,
Dann zieht sich auch der Hirt in die beschneiten Hütten,
Wo fetter Fichten Dampf die dürren Balken schwärzt;
Hier zahlt die süße Ruh die Müh, die er erlitten,
Der Sorgen-lose Tag wird freudig durchgescherzt,
Und wenn die Nachbarn sich zu seinem Herde setzen,
So weiß ihr klug Gespräch auch Weise zu ergötzen
23 Die Hanken-Büngner Bänder
Büngner-Band (Hanken-Büngner-Band, engl. Büngner’s cell cordons, Büngner’s point)
Es handelt sich um ein im distalen Stumpf eines durchtrennten peripheren Nerven entstehendes bandförmiges Gebilde aus Schwann-Zellen (s.d.) und Elementen des Perineuriums, das aus der Schwann-Zelle entlang des zerstörten Axons auswächst. Büngner-Bänder stellen eine Leitschiene für neu aussprossende Axone und damit Voraussetzung für eine Reinnervation durch Erreichen des distalen Faserabschnitts dar (Lexikon der Neurowissenschaft, spektrum.de).
Hintergrund & Insiderwissen
Wird ein Nerv durchtrennt, lagern sich die überlebenden und teilweise proliferierenden Schwann-Zellen zusammen und umgeben sich mit einer neuen Basallamina. Die in Ketten zusammengelagerten Schwann-Zellen bilden Leitstrukturen zur Regeneration peripherer Nervenfasern, an denen entlang die vom zentralen (proximalen Stumpf) auswachsenden Axone wieder in den distalen Nervenstumpf hineinwachsen.
Was gibt es Neues zu den Büngner Bändern bzw. zur Nervenregeneration?
Nach einer Nervenverletzung kommt es zur sog. Waller-Degeneration des distalen Nervenendes. Im Rahmen der Nervenregeneration wachsen vom proximalen Nervenende, meist im Bereich des ehemaligen Schnürrings, Axone nach distal vor (Wachstumskolben). Nach Erreichen des distalen Stumpfs dringen die Axone in die Büngner-Bänder ein, die ihnen als Leitschienen dienen. Der distale Stumpf dient jedoch nicht nur als mechanische Leitschiene, sondern sezerniert auch chemisch wirksame Substanzen (Chemotaxis -> chemische Leitschiene).
Unter diesen Faktoren finden sich 18 versch. Interleukine, Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα), Lymphotoxine, Colony-stimulating Faktoren (CSF), Interferone und transforming growth factors mit lokaler autokriner oder parakriner Wirkung von Wachstumsfaktoren. Beispiele hierfür sind: epidermal growth factor (EGF), platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth factor α (TGFα), vascular endothelial growth factor (VEGF). Offensichtlich haben die einzelnen Faktoren spezifische Aufgaben, einige unterstützen die Erhaltung des proximalen Nervenendes, andere die Aussprossung der Axone, die Proliferation der Schwann-Zellen oder die Aussprossung der Kapillaren.
NB: Der Erfolg der Nervenregeneration ist auch von dem zeitgerechten Zusammenspiel der einzelnen Faktoren abhängig. Die Geschwindigkeit der Nervenregeneration beträgt beim Menschen ca. 1–5 mm pro Tag, wobei proximale Nervenabschnitte schneller als distale regenerieren.
Experimentell kann die Nervenregeneration durch die Gabe von neurotrophen* Faktoren (CNTF, BDNF, NT-4/5, IGF, TGF, Glutamatrezeptorenblocker, Deprenyl) gefördert werden; diese Therapien sind aber im klinischen Alltag noch nicht etabliert.
In der Praxis wird die Nervenregeneration vorwiegend durch die lokalen Faktoren wie Durchblutungsverhältnisse, Gewebesauerstoffgehalt, Glukose, Elektrolyte, Zytokine und Vitamine beeinflusst.
Therapeutisch wird eine aktive, moderate Bewegung der verletzten Extremität empfohlen (Physiotherapie). Eine Elektrotherapie des verletzten Nervs fördert zwar im Tiermodell die Nervenregeneration, für die Wirksamkeit dieser Therapie beim Menschen fehlen bisher die Daten. Die zum Erhalt der Muskulatur eingesetzte funktionelle Elektrostimulation (FES) der Muskulatur wird positiv beurteilt. Eine Hemmung der terminalen Aussprossung der auswachsenden Axone durch die Elektrostimulation, wie verschiedentlich in der Literatur berichtet, konnte Henning nur für 5–20 % der Axone zeigen.
Klinisch kann das Auswachsen der Axone durch das Hoffmann-Tinel-Zeichen, welches auf Höhe des Nervenstumpfs Parästhesien auslöst, nachgewiesen werden.
Kleine polyphasische Potentiale zeigen Reinnervation im Elektromyogramm an (Reinnervationspotentiale).
NB: Auch bei klinisch vollständiger Erholung der Nervenfunktion, bleiben die Nervenleitgeschwindigkeiten (NLGs) meist herabgesetzt. Auch Denervationszeichen können fortbestehen, ohne dass dies auf einen erneuten Nervenschaden hinweist.
Autor Iris Reuter (aus Engelhardt Lexikon)
Dazu passt auch folgende Veröffentlichung (von Thomas Gull, Redaktor des unimagazins).
Wenn verletzte Nerven wieder wachsen
Der Schweizer Neurobiologe und Hirnforscher Martin Schwab (geb. 1949) entwickelt ein neues Medikament, um Querschnittgelähmte zu behandeln. Die präklinischen Ergebnisse sind viel versprechend. Der Wirkstoff wird jetzt in groß angelegten klinischen Studien am Menschen getestet.
Rehabilitation hilft Querschnittsgelähmten, motorische Fähigkeiten zurückzugewinnen.
Vor 20 Jahren (1989!) hat Martin Schwab etwas gefunden, wonach er nicht suchte und sich damit auf die Reise gemacht. Heute, im Herbst 2009 (das ist auch schon wieder 10 Jahre her…), steht er «kurz vor dem Gipfel» wie er selber sagt. Schwab sitzt in seinem spartanisch eingerichteten Büro auf dem Irchel-Campus der Universität Zürich und lächelt. Es ist das Lächeln eines Menschen, der einen großen Teil seines wissenschaftlichen Lebens in eine Idee investiert hat, die ursprünglich im wahrsten Sinne des Wortes ein «No go» (in Deutsch etwa: «geht nicht») war, nun aber als Glücksfall in die Geschichte der Medizin eingehen könnte.
Ob das tatsächlich so ist, wird sich in den nächsten Monaten weisen. Denn der von Schwab entwickelte Wirkstoff, der das Nachwachsen von verletzten Zellen des Rückenmarks begünstigt, steht vor der klinischen Phase 2, die seine Wirksamkeit beim Menschen zeigen soll.
Das Nogo-Eiweiß ausschalten
Wenn das Medikament die erwünschte Wirkung hat, wäre das ein «Riesendurchbruch bei der Behandlung von querschnittgelähmten Patienten», sagt der Direktor des Paraplegikerzentrums der Universitätsklinik Balgrist, Armin Curt.
Die Universitätsklinik hat zusammen mit Schwab die große, international vernetzte Studie aufgebaut, an der sich mittlerweile rund 20 Kliniken in Europa und Kanada beteiligen. Ziel der Studie ist es, zu zeigen, ob die Nogo-Antikörper, die bisher an Ratten und Affen mit Erfolg getestet wurden, auch beim Menschen wirksam sind.
Die Antikörper (Ak`s) werden eingesetzt, um das von Schwab vor 20 Jahren identifizierte Nogo-Eiweiss auszuschalten, das die Regeneration von verletzten Nervenzellen im ZNS verhindert. Die Studie wäre dann erfolgreich, wenn nachgewiesen werden könnte, dass dank der Ak`S verletzte Nerven im RM nachwachsen. Das wäre eine medizinische Sensation, denn bisher gibt es keine vergleichbare Therapie.
Neue Standards für die klinische Studie
Die klinische Studie ist sehr ambitioniert, nicht nur was ihr Ziel, sondern auch was den Umfang betrifft: In der ersten Phase wurden bisher rund 40 Patienten einbezogen, für die zweite Phase rechnet Curt mit etwa 160. Schwab will mit der klinischen Studie neue Standards setzen. Wenn sie erfolgreich verläuft, wäre das Nogo-Projekt ein Vorzeigebeispiel des Prinzips «from bench-to-bedside» – vom Labor bis zur Behandlung der Patienten. «Wir würden verstehen, worauf eine erfolgreiche Therapie basiert, bis in die zellbiologischen Vorgänge hinein», freut sich Schwab.
Durchbruch bei der Behandlung querschnittgelähmter Patienten: Hirnforscher Martin Schwab.
Schwab könnte eine Frage endgültig beantworten, die Mediziner seit rund 100 Jahren kontrovers diskutieren: Können verletzte Nervenfasern des ZNS, das heisst des Gehirns und des RM, regenerieren?
„Und plötzlich wuchsen da hunderte von Nervenfasern“
Als er 1985 als Professor für Hirnforschung an die Universität Zürich berufen wurde, beschloss Schwab, seine ganze Forschungsgruppe auf das Thema anzusetzen. Der Schweizer Nationalfonds unterstützte ihn dabei. Schwabs Risikofreude zahlte sich aus – 1989 fand er, wonach er ursprünglich nicht gesucht hatte: Statt eines Wirkstoffs, der das Nervenwachstum im ZNS begünstigte, entdeckte er in den Oligodendrozyten, die die Nervenfasern umhüllen, den Hemmstoff, der verhindert, dass diese nachwachsen.
Das obstruktive Eiweiß bekam den Namen «Nogo». Der nächste Schritt war, einen Antikörper gegen Nogo zu finden. «Als wir die ersten Antikörper hatten, haben wir diese in Zellkulturen mit Sehnerven gespritzt. Und plötzlich wuchsen da hunderte von Nervenfasern», erinnert sich Schwab. Als erste Versuche mit rückenmarksverletzten Ratten diese positiven Resultate bestätigten, unterbreitete Schwab das Projekt ehemaligen Studienkollegen, die mittlerweile in der Industrie arbeiteten. Diese winkten jedoch ab: zu riskant.
Statt bei einem etablierten Schweizer Pharmaunternehmen landete Schwab deshalb bei einem amerikanischen Biotech-Unternehmen, das die Lizenz für die Verwertung erwarb. Nach ein paar Jahren war aber Schluss, weil der Firma das Geld ausging. Schwab musste auf eigene Faust weiterarbeiten, bis sich 1999 schließlich Novartis für sein Projekt erwärmen konnte. Damit begann eine achtjährige intensive und sehr erfolgreiche Zusammenarbeit, die das Projekt bis an die klinische Phase, die vor zwei Jahren gestartet werden konnte, heranführte.
Nogo könnte Neuromedizin revolutionieren
So wie es im Moment aussieht, hat Schwab auf seiner Reise meist die richtigen Entscheidungen getroffen. Und das Nogo, das er im Gepäck hatte, könnte die Neuromedizin revolutionieren. Wie die erste Phase der klinischen Studie zeigt, scheint es bei der Behandlung keine unerwünschten Nebenwirkungen zu geben.
Die zweite Phase soll nun zeigen, wie gut die Behandlung mit Nogo-Antikörpern wirkt. «Wir haben bereits einige sehr gute Effekte gesehen», verrät Armin Curt, «können aber noch nicht sagen, ob diese statistisch signifikant sind.» Curt warnt vor überzogenen Erwartungen: «Realistischerweise kann es nicht das Ziel sein, dass aus den Gelähmten wieder Fußballer und Tänzer werden. Es wäre schon ein großer Erfolg, wenn es Verbesserungen der Bewegungsfähigkeit um 10 bis 20 Prozent geben würde.»
Gelähmte können wieder gehen
Die entscheidende Frage ist, ob und in welchem Umfang querschnittgelähmte Patienten einen Teil ihrer motorischen Fähigkeiten wieder zurückgewinnen können – im Vergleich zu den sog. «spontanen» Verbesserungen, wie sie durch die Rehabilitation erzielt werden. Dieser Regeneration sind allerdings Grenzen gesetzt. Und vor allem: Verletzte Nerven wachsen keine nach. Die Hoffnung ist, dass sich dies mit dem Nogo-Medikament ändert.
Die Behandlung von Patienten mit RM-Verletzungen hat Modellcharakter: Wenn das Nervenwachstum erfolgreich stimuliert werden kann, könnte der Wirkstoff auch für andere Verletzungen des ZNS wie etwa Schlaganfälle eingesetzt werden. Damit würden sich medizinisch und auch kommerziell noch einmal ganz neue Horizonte öffnen.
Was gibt es Neues von der Nervenregeneration?
Schwabs Nogo-Protein
Charité Ambulanz
Phase 1-Studie mit Nogo-A-Antikörper erfolgreich
Auf dem Internationalen ALS-Kongress in Sydney wurden am 02.12.2011 (!) die Studienergebnisse der Verträglichkeitsuntersuchung eines innovativen Medikamentes des forschenden Arzneimittelunternehmens GlaxoSmithKline (GSK) vorgestellt. Das Medikament beinhaltet einen Nogo-A-Antikörper, der an den peripheren Nervenendigungen ansetzt und die beeinträchtigte Verbindung zwischen Nerven- und Muskelgewebe im ALS-Verlauf positiv beeinflussen soll.
Die Behandlungsstrategie beruht auf der Erkenntnis, dass bei der ALS das Eiweiß Nogo-A in überschüssiger Form vorliegt und die erwünschte Sprossung von Nervenendigungen zur Muskulatur hemmt. Der Nogo-A-Antikörper zielt darauf ab, das Nogo-A-Protein bei ALS-Patienten „einzufangen“ und seine negativen Effekte zu blockieren.
Prof. Pradat vom ALS-Zentrum in Paris stellte die Daten von 79 ALS-Patienten dar, die erstmalig mit dem GSK-Medikament behandelt wurden. Das Medikament wurde erstmalig beim Menschen eingesetzt (FTIH-Studie „First Time in Human“). Es handelt sich um eine intravenöse Infusionstherapie, die in steigender Dosierung durchgeführt wurde. Es zeigte sich eine sehr gute Verträglichkeit, auch in der maximalen Dosierung. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht nachgewiesen.
Mit allen Einschränkungen der begrenzten Patientenzahl bestand ein Trend für eine Verlangsamung der Erkrankung während der Behandlung. Zu betonen ist, dass damit noch keine Aussage über die Wirksamkeit des Medikamentes getroffen werden kann. Das therapeutische Potential wird erst in einer Wirksamkeitsstudie getestet, die ab Mitte 2012 realistisch ist. Die Charité ist zusammen mit den ALS-Zentren in London, Paris und Boston an der Erarbeitung des Studienprotokolls beteiligt. Die Studie befindet sich noch in der frühen Vorbereitungsphase, so dass eine Registrierung für die Studie durch Patienten noch nicht möglich ist.
Kontaktieren Sie zu diesem Thema:
Prof. Dr. Thomas Meyer, Facharzt für Neurologie, Ambulanzleitung
Nogo-A-Antikörper bei der ALS nicht effektiv
Springer Medizin, journal club, First Online: 20 June 2017, 383 Downloads
Fragestellung: Aufgrund von Untersuchungen beim Tier und beim Menschen wurde postuliert, dass bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) eine Intervention mit einem monoklonalen Antikörper gegen den Nervenwachstumsfaktor-Inhibitor Nogo-A therapeutisch sinnvoll ist.
Hintergrund: Nogo-A wird überwiegend von Oligodendrozyten exprimiert und hemmt das axonale Wachstum. Dass die Nogo-A-Expression mit Denervierung bei der ALS assoziiert ist, gilt sowohl für den menschlichen Muskel als auch für das SOD1G93A-Mausmodell der ALS. In der Maus wurde dieser Effekt sowohl positiv (Überexpression von Nogo-A führt zur Denervierung) als auch im Knockout-Tier gezeigt. SOD1G93A-Mäuse, die den mAb (monoklonalen Antibody) erhielten, überlebten länger.
Patienten und Methodik: Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie. Die Patienten erhielten entweder den gegen Nogo-A gerichteten humanisierten monoklonalen Antikörper Ozanezumab oder Placebo. Der primäre Erfolgsparameter war die kombinierte Analyse von Funktion (revidierte ALS Functional Rating Scale, ALS-FRS-R) und Überleben. Die Analysen erfolgten nach 48 Wochen.
Ergebnisse: Die Nebenwirkungen waren nicht höher als erwartet und tolerierbar. Allerdings erwies sich die Medikation als wirkungslos….
Schlussfolgerung: Der monoklonale Antikörper Ozanezumab hat keinen Effekt bei Patienten mit ALS…
(man darf gespannt sein, ob und wie es weitergeht mit dem „No Go“… Ob Schwab es doch noch schafft bis zum Nobelpreis?)
Otto von Büngner
(* 22. März 1858 in Riga, Lettland, † 07. August 1905 St. Blasien, Württemberg)
war ein deutscher Chirurg des 19.JH.
Biographisches
Otto von Büngner studierte von 1877 bis 1883 in Dorpat und Halle und war Student bei Eduard von Wahl (1833-1890) und Richard von Volkmann (1830-1889). Von 1883 bis 1885 assistierte er bei von Wahl an der Chirurgischen Klinik in Dorpat und promovierte dort 1885. Er legte das russische Staatsexamen ab und ging nach Deutschland. 1885/1886 setzte er seine Ausbildung in Berlin fort. 1886 legte er in Marburg auch das deutsche Staatsexamen ab. Von 1887 bis 1889 war er Assistenzarzt an der Chirurgischen Universitätsklinik in Halle unter von Volkmann. In Marburg habilitierte er sich 1890 und wurde 1892 Mitglied der ärztlichen Prüfungskommission für das medizinische Staatsexamen in Marburg. 1894 wurde er Extraordinarius, ab 1895 war er Direktor und Chefarzt des Kommunalständisches Krankenhauses für den Regierungsbezirk Cassel zu Hanau.
Quellen, Veröffentlichungen & Literatur
Die Schussverletzungen der Arteria subclavia intraclavicularis und der Arteria axillaris (Dissertation, Dorpat, 1885)
Über allgemeine multiple Neurofibrome des peripherischen Nervensystems und Sympathicus (von Langenbeck’s Archiv für klinische Chirurgie, 1897)
